Nature 系列专题：2018 风湿病领域最重要进展年度回顾

风湿病应用更为重要成效亚太区回顾为我们呈现了在今日的 2018 年中会所取得的更为重要成效，在这些文章中会，该应用的主要专家说明了了他们挑选的本亚太区 3-5 项更为重要成效，概述了它们的临床影响，以及对举例来说和未来研究者的影响。

该亚太区回顾在线发表于风湿应用专制主义学报 Nature Reviews Rheumatology（影响系数 IF：15.661）上，小编将偷偷地您领略风湿病应用21世纪成效的精彩内容。

1-皮肤病的防止和用药

2018 年，皮肤病心脏病的用药取得了重大成效，显现出来了一种一新由护士促出的引低骨髓皮肤病的监管方法，并有确凿证据指出别嘌呤醇有可能比非布司他具较好的心肾脏实用性。

更为重要成效：

以护士为促出的保健可以改善皮肤病患儿的治果，而且具效率效益 1

非布司他在皮肤病和心肾脏哮喘患儿中会应果断用于 2

IL-1β类固醇皮尔斯单抑止可以防止皮肤病心脏病而不扭转骨髓皮肤病水平 3

皮肤病的监管决定

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举荐意见

1

保健执法人员需发放保健相关讯息，做好患儿教育文书工作

保健执法人员用于风湿病学会骨髓皮肤病决定展开合格用药，进而发放有效的皮肤病监管

更为重要在于患儿对哮喘的认为，并向他们发放有关皮肤病的性质、可能、关连、后果和用药更为重要在于方案的讯息

2

检验皮肤病的严重程度和败血症

皮肤病的严重程度可以通过皮肤病白玉的实际上或检查和上的侵蚀来检验

对高血压、糖尿病、慢性肾脏哮喘、心肾脏哮喘、肥大等共病应展开乙HG肝炎和尽量用药

3

旧版骨髓皮肤病浓度的目标

一般患儿 6u2009mg/dl

皮肤病白玉皮肤病、侵蚀性皮肤病患儿 5 mg/dl

4

开始引皮肤病用药

根据实际上的败血症选择引低皮肤病用药和起始用药的施打

用于别嘌呤醇作为一线用药

非布司他用药同时实际上心肾脏哮喘的患儿能够果断

确保患儿对有可能在开始引低皮肤病用药期间经常性暴发的皮肤病心脏病有措施，有防止皮肤病心脏病的行动计划

5

系统对骨髓皮肤病和溶液皮肤病用药以遇到困难

每月系统对骨髓皮肤病，直到遇到困难

经常性的随访患儿有可能有助于坚持用药

确保引皮肤病用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-亚基新陈代谢是 RA 潜在的靶向用药唯一可

时至今日亚基新陈代谢一直是生功用学的21世纪，但在今日的十年中会，我们日益认识到亚基生功用能量学在通气抑止病毒亚基功能方面的重要性。2018 年的系统研究者已经强调亚基新陈代谢是类风湿足部炎的潜在用药靶点。

如何通过新陈新陈代谢来调控炎症的呢？图例我们来看类风湿足部炎 (RA) 中会亚基新陈代谢通气基质和抑止病毒亚基的炎症过程，如下图右图。己糖亚基激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 催化抑制作用 RA 足部出纤维亚基；也滑内层亚基的肆虐性。通过苹果酸肽 GPR91 吸收的苹果酸其会自体亚基的肾脏生出，通过低氧其会系数 1α(HIF1α) 通气肾脏自体生长系数 (VEGF) 生出。的单巨噬亚基中会灭活乳酸多肽酶亚基激酶 3β(GSK3β) 导致催化反应和引解酪氮酸减低，活性氧生出减低，亚基内层电位减低，亚基相关内层的形出。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要成效：

出纤维亚基；也滑内层亚基时是催化反应，理解大量己糖亚基激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，催化抑制作用其肆虐变异；抑制 HK2 是一种一新用药意图 1

通过苹果酸肽 GPR91 碳水化合物的苹果酸其会自体亚基的肾脏生出变异，通过低氧其会系数 1α催化抑制作用肾脏自体生长系数黏液，导致迁移、肆虐和肾脏长成减低 2

在类风湿性足部炎和十二指肠哮喘中会，乳酸多肽酶亚基激酶 3β唯一可催化抑制作用依赖于肝细胞到亚基转运钙，巨噬亚基的新陈代谢活动减低 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 肺癌系统中会微生功用一组的抑制作用

持续性皮肤病（SLE）是多器官自身抑止病毒哮喘的体现，它是由病原体防卫唯一可的过度活化和对最理论上的生命一组出部分的抑止病毒标记造出了。在 2018 年，大肠抑止病毒和候选病原体的疾患扩展出为 SLE 肺癌系统中会最21世纪的更为重要成效。

更为重要成效：

在狼疮易感豚鼠和持续性皮肤病 (SLE) 患儿亚群中会，病原体从小肠转移到骨髓，有可能驱动细胞因子相关遗传的理解和自身抑止体的产生 1

对亚基 Ro60 的更早寄生虫共栖相合功用展开抑止病毒启动，可使易感群体产生生理自身抑止病毒和哮喘相关的自身抑止病毒 2

与干燥综合征患儿相似，SLE 患儿大肠菌类生态系统有限；相比较之下，这两一组患儿的黏膜菌类一组出有很大差异性 3

图例是有可能造出了 SLE 肺癌的致病生功用系统图例：在健康人群中会，大肠战略要地完好，由多种品种一组出的大肠菌类处于动态平衡状态。暴发明显的持续性皮肤病 (SLE) 有可能与大肠菌类生态系统有限和大肠战略要地受损有关，从而导致许多有所不同的菌类相关的抑止病毒疾患。寄生虫转移到引流淋巴结和骨髓可导致烯丙基烃肽 (AhR) 系统的应答、I HG细胞因子 (IFN) 相关遗传的理解减低以及自身抑止体的产生。不够早大肠定植形出 B 亚基戈，并且有助于微生功用群品种的平衡和对包括自身抑止病毒肺癌内源性的人类自身抑止原的寄生虫直向相合功用的特异性。渗透到于寄生虫直系相合功用可以引发自身抑止体（例如核糖核亚基 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 类固醇来冗余用药

Wnt 波形传递唯一可是目前用于血栓形成的多肽新陈代谢疗法的目标。2018 年的研究者揭示了不够多关于催化抑制作用管控 Wnt 相关波形传递的讯息，都有天然 Wnt 抑止系统和一新多肽新陈代谢波形通路，可以用来更为重要在于举例来说用药偷偷地来的单打独斗。

更为重要成效：

催化抑制作用 Wnt 类固醇在骨中会的调高，这有可能是抑止硬化亚基疗法的多肽新陈代谢抑制作用的该平台期可能，也有可能是抑止 Dickkopf 相关亚基 1 疗法的有限利尿的可能 1-2

Wnt1 波形通路有可能是一种一新低密度脂亚基肽相关亚基 5 (LRP5) 独立的多肽新陈代谢唯一可 3

以前认为鞘氮醇-1-磷酸酯是偶联系数，今日有可能是抑止吸收用药的靶点 4

针对开端 Wnt 波形传递的疗法偷偷地来的单打独斗有很多：针对低密度脂亚基肽相关亚基 5 (LRP5) 催化抑制作用的 Wnt 介导 (Wnt/LRP5 介导) 的抑止硬化剂用药的初始施打虽然是多肽新陈代谢的，但会引发天然 Wnt 类固醇的调高，并在后续相同施打的用药中会被转换出。随着时间的推移，这种调高抑止了用药的多肽新陈代谢抑制作用，导致「用药该平台」。2018 年考虑到了包含 Wnt 介导和鞘氮醇-1-磷酸酯波形唯一可在内的多肽（或半多肽）波形唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 类固醇调高的限制尚不清楚。攻占 Wnt 类固醇调高的其他方法是抑制多种类固醇或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择性 JAK 类固醇时代的来临

Janus 亚基激酶（JAK）类固醇（jakinibs）通过大量亚基系数靶向河段波形传递，可有效用药自身抑止病毒性哮喘和风湿性哮喘。今日已经研发出一新 JAK 类固醇，可以选择性抑止群体 JAK 亚基唯一可，拥有不够窄亚基系数谱，但这些类固醇与整体药功用相比较如何？

更为重要成效：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择性类固醇，在银屑病足部炎的用药中会显著，且没有意想不到的实用性问题 1

非甾体类抑止炎药无效的强直性脊柱炎患儿用于 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床证明选择性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中会的必要性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇