基于肠促胰素的血糖遏制：未来 50 年的发展

肠促蛋白酶效（Incretin）是一类在食物营养物质性刺激下，由消化系统内排泄巨噬细胞人工合成排泄的皮质醇，可通过倡导β巨噬细胞的蛋白酶岛效排泄、诱发α巨噬细胞不适当的蛋白酶升麦芽糖效排泄、阻碍胃排空及诱发味觉等多个种系统参加机体胰岛素二阶缓冲。

在以前的十年里，基于肠促蛋白酶效的放射治疗抗生素，包含蛋白酶心力衰竭效样胺 1（GLP-1）不可逆可选择性和二胺基胺酶（DPP-4）酰胺，减缓了对 2 改型白血病的总体经营管理。目在此之前为止的放射治疗可选择包含长效 GLP-1 不可逆可选择性、GLP-1 酰胺和框架蛋白酶岛效以相同比例重新组合的混抗生素以及胃部内嵌的可长期以来输液 GLP-1 不可逆可选择性的微改型渗透到燃烧室。

下一代，本品或吸入 GLP-1 酰胺有不太可能视为现实。此外，本品促 GLP-1 排泄剂如通过 G 蛋白胺不可逆、核子法尼醇 X 不可逆（FXR）以及 G 蛋白胺胆汁酸诱发不可逆（TGR5）目在此之前为止仍在深入研究收尾。

GLP-1 与其它大肠皮质醇如 YY 胺、蛋白酶心力衰竭效、胃泌效、持续性促蛋白酶岛效（GIP）、肠促蛋白酶酶胺、蛋白酶泌效，静脉活性肠胺（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶诱发胺（PACAP）的结合不太可能减低 GLP-1 减低胰岛素和身高的周期性。基于肠促蛋白酶效放射治疗在其它领域的技术的发展也受到越来越多的关注，如 1 改型白血病、麦芽糖代谢异常、白血病、多囊卵巢肉瘤、非酒精性脂肪组织性眼疾（NAFLD）和非酒精性脂肪组织性肝炎（NASH）、甚至神经细胞帕金森氏症病变等各个方面。

因此，在下一代几年基于肠促蛋白酶效的放射治疗不太可能并不一定局限于 2 改型白血病。这篇文章是 Diabetologia 刊物「下一代 50 年」活动评论系列之中的一篇，以庆贺 Diabetologia 刊物创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促蛋白酶效放射治疗的「在此之今世和今生」

基于肠促蛋白酶效放射治疗的蓬勃发展是降麦芽糖新抗生素框架深入研究非常成功且具代表性的例子。在体液深入研究之中推断出，本品和静脉切除后蛋白酶岛效排泄的减低量各不相同，随后推断出这一自然现象的或许是肠促蛋白酶效 GIP 和 GLP-1 的持续性。深入研究者人工合成和混合物了这些胺皮质醇并通过静脉切除至 2 改型白血病高血压，由此推断出了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 酰胺被确指出提高不可逆 GLP-1 的合理种系统。

今天，有各不相同类改型的 DPP-4 酰胺可以技术的发展于，尽管其结构上和药物代流体动力学有所关联，但这些衍生物的药物效学功用和外科大体上相似。各种 GLP-1 酰胺已采用各不相同的延长模式（如交换、脂肪组织酸侧链、共价键胺核酸以及混合物基于微球的缓效抗生素）。

一般而言，GLP-1 酰胺可以划分短效（主要支配餐后胰岛素）和长效（24 天内具备活性、主要支配空腹胰岛素及提高餐后胰岛素周期性）两种抗生素。各不相同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 酰胺的功用使得基于肠促蛋白酶岛效的放射治疗来得为个性化。

基于肠促蛋白酶效放射治疗的无疑：目在此之前为止只能看到的

GLP-1 不可逆可选择性领域早先的蓬勃发展主要之外在长效抗生素（即每周或来得长小时切除一次）和来得加便捷的给药物系统及切除刷设备。目在此之前为止，各种一周一次 GLP-1 不可逆可选择性仍未被引进或处于外科试验车收尾。鉴于其放射治疗小窗低矮，下定义为降麦芽糖缺点和胃消化系统副持续性间的适度，相比现有的衍生物，下一代的长效 GLP-1 不可逆可选择性大幅度提高治果而副持续性提高也许不太不太可能。

其它包含胃部内嵌的微改型渗透到燃烧室，只能紧接著 6 个月或来得长小时释放艾塞那胺。另外，有些国家有 GLP-1 酰胺和框架蛋白酶岛效以相同比例混的重新组合剂。这种混抗生素与个别衍生物相比优势在于总体上能来得好地支配麦芽糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 不可逆可选择性单药物放射治疗眩晕副持续性单单现率来得低。

与开发长效衍生物/抗生素的蓬勃新趋势相对于应，促使阐述其放射治疗创造力甚至短效 GLP-1 酰胺对于支配餐后胰岛素也将视为热点。下一代衍生物的钫较短效抗生素来得短仅 1 ~2 h，这些衍生物不太可能作为长效 GLP-1 不可逆可选择性或酰胺对框架蛋白酶岛效放射治疗的补充。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是眩晕和呕吐的单单现率来得高。目在此之前为止，一周一次的本品 DPP-4 酰胺也刚刚深入研究之中。

基于肠促蛋白酶效放射治疗的无疑：目在此之前为止还不曾看到的

给药物的新种系统

静脉切除 GLP-1 只能完全使胰岛素恢复正常，且 GLP-1 酰胺具较差的降胰岛素周期性，但皮射仍没法使许多高血压胰岛素恢复正常。经过DPP-4 酰胺放射治疗，HbA1c

其它给药物分析方法包含：吸入抗生素，但胃之中 GLP-1 的区域内增殖周期性不太可能允许这种分析方法；食道或十二指肠给药物，以前仍未有所阐述，但不太不太可能在外科实践之中技术的发展；GLP-1 直接进入体液循环系统（如腹腔或静脉切除）的给药物种系统在下一代不太可能能够促使阐述。

大幅提高不可逆 GLP-1 排泄是下一代许多人阐述的方针。目在此之前为止针对消化系统 L 巨噬细胞 G 蛋白胺不可逆（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针仅仅只能支配胰岛素，但支配胰岛素合理的衍生物公共安全性差。其它可选择包含营养未及负荷，主要是氨基酸麦芽糖类。事实上，健美外科手术后不可逆 GLP-1 电导率减低了约 5 – 10 倍，这倾向全力支持性刺激不可逆 GLP-1 排泄的例证，但是目在此之前为止还不曾推断出理想的性刺激 L 巨噬细胞会 GLP-1 的分析方法。

可以也许，在下一代 50 年，基因放射治疗不太可能超出一个国际上的外科技术的发展水平。通过基因放射治疗技术的发展，蛋白酶心力衰竭效原通过基因放射治疗技术的发展（如利用腺病毒）转移到其它类改型的巨噬细胞不太可能会导致不可逆 GLP-1 排泄激增。

GIP 不可逆可选择性和-HT

由于其只能大幅提高餐后性刺激蛋白酶岛效排泄的心理持续性，GIP 已被指出作为一个潜在的降麦芽糖抗生素。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 改型白血病高血压之中促蛋白酶岛效排泄持续性并不一定明显，甚至有报导 GIP 只能减低蛋白酶心力衰竭效水平。在心力衰竭灵长类动物之中，化学修饰的 GIP 酰胺具一定的降胰岛素周期性，但并从未在 2 改型白血病高血压之中展开测试。

同时，在啮齿类灵长类动物之中，GIP -HT只能减缓蛋白酶岛真诚解救白血病蓬勃发展，但同样地，这类化物也尚不曾在白血病或白血病高血压之中展开测试。鉴于 GIP 在倡导蛋白酶岛效排泄和脂肪组织沉积各个方面共存以外相反的周期性，我们没法毫无疑问 GIP 不可逆可选择性或-HT能发挥放射治疗持续性。

双/蛋白

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类皮质醇也有降麦芽糖持续性。在灵长类动物之中，诱发蛋白酶心力衰竭效不可逆只能减缓白血病和蛋白酶岛效抵抗。虽然 GIP 和蛋白酶心力衰竭效在 2 改型白血病和白血病高血压之中的外科放射治疗之中也许并从未显出单单足够的证据，但在不久的未来这些皮质醇与 GLP-1 联用不太可能视为一种新的放射治疗方针。通过产生混胺，各种不可逆可以蛋白诱发或阻断。如胃泌酸缓冲效不仅能诱发 GLP-1 也能诱发蛋白酶心力衰竭效不可逆。混胺的人工合成使抗生素对各不相同不可逆的吸引力最优化。

三重可选择性可持续性于 GLP-1、GIP 和蛋白酶心力衰竭效不可逆。仅仅来说，为首胺的持续性某种程度不错，然而，由于个体皮质醇持续性的复杂性以及每种胺副持续性的叠加，修正混胺结构上使身高和胰岛素支配超出最佳缺点仍具一定的考验。另外的一个考验是外科在此之前深入研究向外科深入研究的过渡，由于共存物种的关联，在体液之中能够修正与各不相同不可逆吸引力间的适度以超出最佳缺点。

来自消化系统的其它抗生素放射治疗各种因效

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确指出重要的具肠促蛋白酶效持续性的皮质醇，其它消化系统来源的物质也参加了麦芽糖和热量二阶缓冲，从而视为下一代的放射治疗各种因效。如来源于 L 巨噬细胞的皮质醇胺 YY（PYY）具较差的诱发味觉的周期性，不太可能为放射治疗白血病和 2 改型白血病提供另外的种系统。相反，由胃ε巨噬细胞会的生长效，只能倡导食人。

因此，抑制作用生长效的持续性不太可能视为减低身高的合理方针。其他大肠皮质醇，如胃泌效、蛋白酶泌效、胆囊外周效、静脉活性肠胺以及垂体腺苷酸环化酶诱发胺在心理电导率下可以性刺激蛋白酶岛效排泄。因此，仅仅这些皮质醇可以用作 2 改型白血病的放射治疗。

早先有深入研究暗示，高电导率胆汁酸与 GLP-1 电导率减低和胰岛素减缓有关，不太可能是通过不可逆消化系统内排泄 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥持续性。因此，这些不可逆也不太可能视为通过减低 GLP-1 的排泄超出放射治疗目的的潜在各种因效。终于，越来越多的证据暗示消化系统微生物的变动只能考量蛋白酶岛真诚和代谢。因此，缓冲消化系统细菌的合组也不太可能视为下一代 2 改型白血病的放射治疗方针。

从健美外科手术放射治疗经验之中推断出的抗生素放射治疗方针

有大量 2 改型白血病高血压通过外科外科手术使白血病减缓，因此，有医生提单单外科外科手术可以作为 2 改型白血病高血压甚至一些病态白血病高血压的有利的放射治疗方针。但考虑到介入放射治疗屯外科手术期的患病率可能会、能吸收不良及其它败血症，我们并不一定指出在下一代 50 年健美外科手术将继续蓬勃发展视为一种国际上技术的发展放射治疗大分析方法。然而，目在此之前为止的健美外科手术只能指导在此之后的深入研究，即解码术后体内的的皮质醇变异情形的抗生素放射治疗方针。

到目在此之前为止为止，深入研究重点在于肠促蛋白酶效 GIP 和 GLP-1。阐述健美外科手术后白血病减缓的机制不太可能有助于具体其它潜在的保守放射治疗方针的因效。这些机制包含大肠皮质醇排泄的变动、胃消化系统能吸收和胆汁酸排泄以及消化系统微生物的变异。此外，消化系统排泄的巨噬诱导，如成纤维巨噬细胞趋化因子 19 和 21，不太可能不可逆健美外科手术后胰岛素的减缓。技术的发展于药物理学分析方法认单单外科手术导致其它因子的变异不太可能会促使借助减缓胰岛素和身高。

基于肠促蛋白酶效放射治疗的公共安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 不可逆可选择性）的长期以来公共安全性，牵涉到蛋白酶腺炎、蛋白酶腺癌、乳癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项测试之中）的潜在可能会已是刊文。然而，在这各个方面数据终于仍显示单单良好的可能会收益比。

基于肠促蛋白酶效放射治疗的下一代全身性

目在此之前为止，基于肠促蛋白酶效的放射治疗主要局限于 2 改型白血病，但各种深入研究仍未显示单单这些抗生素在其它全身性各个方面有来得为广阔的无疑。基于肠促蛋白酶效放射治疗下一代的一个确切全身性为麦芽糖耐量受到破坏（IGT）或空腹胰岛素受到破坏（IFG）。已是刊文对于白血病和麦芽糖代谢受到破坏的这群人，GLP-1 不可逆可选择性只能未及防白血病的牵涉到，放射治疗小时非常少过后 1 或 2 年。

同时，也有特别是在试验车提示 DPP-4 酰胺对麦芽糖代谢紊乱的个体有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并从未公指出只不过的病因，因而也从未常规的抗生素放射治疗指征，这也是这类这群人抗生素放射治疗的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的下定义有所主观，这种较也就是说的分类分析方法在下一代能够思考。

断奶白血病病史的娼妓、多囊卵巢肉瘤娼妓、其它 2 改型白血病的高危这群人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也不太可能从肠促蛋白酶效放射治疗之中获利。

目在此之前为止，白血病的牵涉到和盛行仍未超出了盛行病的某种程度。GLP-1 不可逆可选择性早先在以外国家被批准用作放射治疗白血病，在此之后也有来得多这各个方面的技术的发展。GLP-1 不可逆可选择性现有的剂量和剂改型能否减低身高将推论其为白血病的终生放射治疗分析方法。这种放射治疗的潜在好处（长期以来身高减低、解救白血病和白血病败血症包含麦芽糖尿病事件）需在大改型外科测试之中促使证明。但病因晚期的这群人显出单单的好处不太可能并不一定在晚期组织损伤仍未蓬勃发展到不可逆转时单单现。

早先的一些深入研究暗示，可以作为 1 改型白血病高血压蛋白酶岛效放射治疗的辅助放射治疗减缓高血压胰岛素支配。这种为首放射治疗在下一代 50 年究竟只能继续技术的发展于还将取决于在其它各个方面究竟有所改进，如免疫放射治疗或的单蛋白酶岛效给药物系统。

基于肠促蛋白酶效放射治疗的各种麦芽糖尿病结局的深入研究目在此之前为止刚刚展开。如果这些深入研究近期有麦芽糖尿病各个方面的获利，即使胰岛素从未明显关联，基于肠促蛋白酶效的抗生素不太可能在麦芽糖尿病放射治疗之中技术的发展国际上。然而，到目在此之前为止为止不曾完成的麦芽糖尿病结局试验车不曾显示单单 DPP-4 酰胺有明显的心脏保护持续性，以外或许不太可能是深入研究设计、病人可选择和试验车过后小时的相比较。长期以来放射治疗或 GLP-1 酰胺究竟也显出如此如今还尚不明确。

终于，神经细胞帕金森氏症病变下一代不太可能视为基于肠促蛋白酶效放射治疗的一个全身性。大量的深入研究属实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经细胞帕金森氏症病因的灵长类动物之中组织学和动态受益减缓。早先，也有刊文帕金森病高血压的清醒和运动障碍也有所减缓，从而提示基于肠促蛋白酶效疗法在这一领域的放射治疗创造力。

如何大幅提高肠促蛋白酶效领域现阶段的深入研究？

自 GLP-1 首次确指出蛋白酶岛效促泌剂已以前 30 年。许多心理学的认识和放射治疗分析方法来自于一些框架深入研究。然而，有关 GLP-1 国际上的生物学周期性之中许多难题将在下一代受益解答。下一代 50 年，我们努力看到来得多基于 GLP-1 及相关胺功用的放射治疗分析方法，随着全身性的范屯扩大而不再仅限于降麦芽糖放射治疗，根据高血压的能够可选择最佳的放射治疗分析方法。以前仍未单单现了许多令人惊叹的结果，下一代一些匪夷所思的推断出不太可能来得加倡导该领域的促使蓬勃发展。

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编辑： 杨茜